APOC3基因變異揭示降脂新機制，抗體療法或為心血管疾病帶來革命性治療

近年來，大規(guī)模的基因組測序工作已識別出一些罕見的編碼變異，這些變異位于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）清除途徑中的基因內(nèi)，且能獨立于低密度脂蛋白膽固醇（#LDL-C）水平降低冠狀動脈疾?。?a>#CHD）的風險。深入探究這些變異的保護機制，有望推動降低TRL水平新療法的開發(fā)。APOC3基因編碼的載脂蛋白C-III（apoC-III）是抑制 #甘油三酯（TG）脂解和殘余TRL清除的關(guān)鍵因子。

• 利用腺相關(guān)病毒（AAV）載體介導的基因表達，構(gòu)建攜帶野生型或A43T變異體APOC3的小鼠模型。

• 通過向小鼠腹腔注射AAV載體，使小鼠表達人類APOC3 WT或A43T，進而比較不同小鼠模型中WT與A43T APOC3表達對TG代謝的影響。

1. 人類APOC3 A43T變異體攜帶者特征

• APOC3 A43T變異體在HDL-C水平極-高個體中的攜帶頻率顯著高于HDL-C水平正常個體（1.2%對比0.1%，P < 0.0001）。

• A43T攜帶者相較于非攜帶者，空腹TG水平降低，apoAI和HDL-C水平升高，而LDL-C、非HDL-C或apoB水平無顯著差異。此外，A43T攜帶者血漿中apoC-III水平較非攜帶者降低約50%。

2. 小鼠模型中APOC3 A43T表達結(jié)果

• 在小鼠模型中，表達A43T APOC3相較于表達WT APOC3，未引起血漿TG水平上升，且在多種脂質(zhì)代謝模型中，A43T apoC-III對TG、非HDL-C或HDL-C水平無顯著影響。

• A43T apoC-III相較于WT apoC-III，其與脂蛋白的結(jié)合能力受損，導致游離apoC-III增加，加速了其在體內(nèi)的清除，進而促進了TRLs的清除。

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3. 單克隆抗體STT505與STT5058效果

• 研究者開發(fā)了針對脂蛋白結(jié)合的人類 #apoC-III 的單克隆抗體 #STT505 與#STT5058。

• STT505單次靜脈給藥后，可顯著降低血漿apoC-III水平，并維持7小時；STT5058則通過在抗體Fc段引入酸敏感氨基酸替換，實現(xiàn)抗體在酸性環(huán)境下從抗原上解離，從而延長抗體在體內(nèi)循環(huán)時間，持續(xù)降低 #血漿apoC-III 水平長達28天。

• 這些抗體的使用促進了apoC-III的清除，降低了循環(huán)apoC-III及 #apoB 水平，進而降低了 #血漿TG 水平。

討論

• 研究結(jié)果表明，APOC3 A43T變異體通過影響apoC-III與脂蛋白的結(jié)合，加速其在體內(nèi)的清除，進而降低循環(huán)TG水平，減少CHD風險。

• 此外，單克隆抗體的開發(fā)為靶向apoC-III的治療提供了新途徑，有望成為降低CHD風險的新療法。

• 未來，需進一步研究抗體介導的apoC-III清除對TRL產(chǎn)生、重塑及體內(nèi)周轉(zhuǎn)的影響，以及探索其他潛在的治療靶點，為CHD的防治提供更全面的策略。

Athens Research & Technology為本研究提供了純化的apoC-III產(chǎn)品，支持了實驗中對apoC-III的定量分析和功能研究，揭示了A43T變異對apoC-III功能和代謝的影響。

在本研究中的功能用途包括：

• 作為標準品用于定量分析實驗樣本中的apoC-III含量。

• 用于DiI-VLDL的制備，以研究apoC-III對VLDL攝取的影響。

• 作為ELISA實驗的抗原，用于檢測樣本中apoC-III的水平。

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